Revizuirea opțiunilor de farmacoterapie pentru gestionarea obezității

Colegiul de Farmacie St. Louis, St. Louis, Missouri

Corespondenţă

Rebecca Bragg, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, St. Louis, MO 63110. Tel: 314‐446‐8185; Fax: 314‐446‐8500; E-mail: [email protected]

Colegiul de Farmacie St. Louis, St. Louis, Missouri

Corespondenţă

Rebecca Bragg, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, St. Louis, MO 63110. Tel: 314‐446‐8185; Fax: 314‐446‐8500; E-mail: [email protected]

Colegiul de Farmacie St. Louis, St. Louis, Missouri

Rebecca Bragg și Erica Crannage au contribuit substanțial la achiziționarea și interpretarea datelor, au redactat și revizuit conținutul, au aprobat versiunea finală a manuscrisului și sunt de acord să răspundă pentru toate celelalte aspecte ale lucrării.

Abstract

Scop

Pentru a evidenția prevalența și impactul obezității în Statele Unite și a oferi asistenților medicali (NP) o prezentare generală a opțiunilor de farmacoterapie pentru tratamentul persoanelor supraponderale și obeze.

Sursă de date

O revizuire cuprinzătoare a literaturii a fost efectuată utilizând mai multe baze de date, inclusiv PubMed, MEDLINE și Ovidiu. Cuvintele cheie utilizate pentru obținerea articolelor relevante au inclus obezitate și droguri sau orlistat, topiramat/fentermină, lorcaserin, bupropion/naltrexonă și liraglutidă.

Concluzii

Obezitatea este o boală predominantă, peste două treimi dintre americani fiind considerați supraponderali și o treime fiind obezi. Obezitatea plasează pacienții la un risc crescut de multe comorbidități care au un impact asupra sănătății pacientului, precum și asupra sănătății publice. În prezent, există cinci medicamente aprobate pentru gestionarea cronică a obezității, dintre care două au fost aprobate în 2014. Aceste terapii farmacologice sunt opțiuni pentru a ajuta la scăderea în greutate la pacienții obezi sau la cei supraponderali cu factori de risc suplimentari.

Implicații pentru practică

PN poate ajuta pacienții care se luptă cu greutatea lor. Cu noile opțiuni de farmacoterapie, există o oportunitate de a adăuga la dietă și exerciții fizice pentru a obține o scădere în greutate crescută. O scădere a obezității ar putea ameliora povara asupra sistemului de sănătate, atât social cât și economic, și ar îmbunătăți calitatea vieții pacienților.

Introducere/background

Obezitatea este strâns asociată cu diabetul de tip 2 (T2DM), hipertensiunea (HTN), bolile coronariene, accidentul vascular cerebral, dislipidemia, apneea obstructivă a somnului (OSA), calculii biliari, infertilitatea, depresia, precum și multe tipuri de cancer (NIH NHLBI, 1998 ). Estimările sugerează că costurile tratamentului legate de obezitate reprezintă aproape 10% din cheltuielile medicale anuale din SUA (Finkelstein, Trogdon, Cohen și Dietz, 2009). În medie, persoanele obeze cheltuiesc cu 42% mai mult pentru îngrijirea sănătății, majoritatea cheltuiind pentru tratarea bolilor legate de obezitate.

Asociația Americană a Inimii (AHA), Colegiul American de Cardiologie (ACC) și Societatea Obezității (TOS) au publicat linii directoare pentru gestionarea pacienților supraponderali și obezi, oferind recomandări specifice referitoare la evaluare, intervenții în stilul de viață și chirurgie bariatrică; cu toate acestea, a oferit puține informații despre farmacoterapie (Jensen și colab., 2014). La momentul elaborării ghidurilor, un singur agent, orlistat, a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA). Din 2012, patru agenți noi, lorcaserin (Belviq), topiramat/fentermină (Qsymia), bupropion/naltrexonă (Contrave) și liraglutidă (Saxenda), au obținut aprobarea FDA (Eisai, 2012; Novo Nordisk, 2015; Takeda, 2014; Vivus, 2014). Societatea endocrină a publicat ghiduri de practică clinică pentru gestionarea farmacologică a obezității, încurajând utilizarea farmacoterapiei aprobate de FDA la pacienții incapabili să realizeze pierderea în greutate permanentă cu intervenții de stil de viață (Apovian și colab., 2015). De asemenea, ei încurajează practicienii să selecteze medicamente care au un profil de greutate favorabil atunci când tratează afecțiuni comorbide la pacienții obezi/supraponderali.

Farmacoterapia este aprobată pentru utilizare ca adjuvant la dietă și exerciții fizice la adulți cu un IMC inițial ≥30 kg/m2 sau ≥27 kg/m2 în prezența a cel puțin o afecțiune comorbidă legată de greutate, inclusiv HTN, dislipidemie, T2DM, OSA și bolile cardiovasculare (NIH NHLBI, 1998). Selecția farmacoterapiei trebuie individualizată pe baza istoricului medical al pacientului, a medicamentelor concomitente și a preferințelor. Niciun medicament nu va funcționa pentru fiecare pacient; prin urmare, medicii trebuie să fie conștienți de mecanismul acțiunilor, efectele adverse potențiale și beneficiile probabile pentru a sfătui pacientul și pentru a ajunge la o decizie comună cu privire la selecția medicamentelor. Acest articol trece în revistă medicamentele aprobate de FDA pentru tratamentul obezității cronice, ≥ 12 săptămâni.

Revizuire de literatura

O căutare cuprinzătoare, utilizând bazele de date PubMed, MEDLINE și Ovidiu, a fost efectuată de la început până la 1 aprilie 2015, pentru a găsi studii pe termen lung,> 12 săptămâni, care investigau medicamente utilizate singure sau în combinație pentru obezitate sau tratament legat de greutate. Cuvintele cheie au inclus obezitate și droguri sau orlistat, topiramat/fentermină, lorcaserină, bupropionă/naltrexonă și liraglutidă. Au fost incluse doar studiile clinice în limba engleză, incluzând peste 100 de subiecți umani. Bibliografiile articolelor au fost revizuite pentru alte articole relevante care nu au fost incluse în căutarea originală. Toate referințele incluse au fost publicate între 1998 și 2015. Studiile au fost excluse dacă au încetat încercările de indicare a obezității (adică, fluoxetină) sau dacă medicamentul a fost retras de pe piață (adică, sibutramina). Cinci medicamente au fost incluse în această revizuire (Tabelul 1).

OTC, fără tejghea; REMS, programul Strategiei de evaluare și atenuare a riscurilor; Rx, prescripție; SNRI, inhibitori ai recaptării serotoninei/norepinefrinei; SSRI, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei.
Apovian și colab. (2015), Eisai (2012), Vivus (2014), Takeda (2014), Novo Nordisk (2015).

Orlistat

Orlistat este cel mai vechi agent de farmacoterapie pentru obezitate cronică de pe piață care a fost aprobat în 1999. Este un inhibitor reversibil al enzimelor lipazei din tractul gastrointestinal (GI), ceea ce duce la reducerea absorbției grăsimilor (Roche, 2012). Orlistat este aprobat ca produs exclusiv pe bază de rețetă, capsule Xenical de 120 mg și ca produs fără prescripție medicală (OTC), capsule Alli de 60 mg (Departamentul SUA pentru Sănătate și Servicii Umane, FDA, 2007). Ambele versiuni cu prescripție medicală și OTC sunt luate pe cale orală de trei ori pe zi chiar înainte de mese. Orlistat a fost studiat în 17 studii clinice randomizate, controlate cu placebo (ECA), iar reducerea medie a greutății participanților la grupele orlistat de 120 mg pe cale orală de trei ori pe zi la 1 an a variat de la 3,9% la 10,2% (Derosa, Cicero, D'Angel, Fogari și Maffioli, 2012; Kelley și colab., 2002 - vezi Tabelul S2). Reduceri semnificative ale greutății au fost observate și la 2 și 4 ani (Torgerson, Hauptman, Boldrin și Sjostrom, 2004).

În plus, orlistat este asociat cu îmbunătățiri semnificative ale factorilor de risc cardiovascular, inclusiv reduceri ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice (TA), ale colesterolului lipoproteinelor cu densitate totală și joasă (LDL) și ale glucozei în repaus alimentar după 1 an de tratament (Zhou și colab., 2012 ). În cele din urmă, orlistat poate încetini progresia către diabet la pacienții cu cel puțin un factor de risc (Torgerson și colab., 2004).

Datorită mecanismului de acțiune al orlistatului, excreția crescută a grăsimilor nedigerate provoacă evenimente adverse GI semnificative, inclusiv urgență fecală, pete uleioase, disconfort abdominal și flatus cu descărcare (Tabelul 1; Roche, 2012). Aceste evenimente adverse scad odată cu utilizarea cronică și reducerea aportului de grăsimi la

Lorcaserin

Lorcaserin are un profil de tolerabilitate favorabil (Tabelul 1). Ratele de finalizare în studiile de mai sus au variat de la 55,4% la 69,5%, cu întreruperea tratamentului din cauza unui eveniment advers legat de lorcaserin care a apărut la 7,1% -8,6% dintre pacienți, comparativ cu 4,3% -6,7% dintre pacienții tratați cu placebo. Din cauza valvulopatiei cu agoniști anteriori 5-HT2B pentru scăderea în greutate (adică fenfluramină), Weissman și colab. (2013) au evaluat riscul de nouă valvulopatie la pacienții tratați cu lorcaserin și au constatat că valvulopatia a apărut la 2,37% dintre pacienții cu lorcaserin și 2,04% dintre pacienții cu placebo (RR 1,16; IC 95%, -0,46 până la -1,13). Pacienții cu diabet care iau lorcaserin trebuie să monitorizeze hipoglicemia, deoarece riscul de hipoglicemie poate apărea la până la 29% dintre pacienți (Eisai, 2012). Datorită activității lorcaserinei asupra receptorilor serotoninergici, aceasta trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau alți agenți serotoninergici din cauza riscului de sindrom serotoninergic.

Fentermină/topiramat ER

Fentermina, un amor simpaticomimetic anorectic și topiramat cu eliberare prelungită (ER), un medicament antiepileptic, a fost aprobată în 2012 (Vivus, 2014). Fentermina/topiramatul este disponibil în doze fixe multiple și trebuie titrat la inițierea și la întreruperea acestuia, pentru a reduce riscul convulsiilor cu întreruperea bruscă (Tabelul 1).

O creștere a ritmului cardiac a fost observată în studiile cu fentermină/topiramat, în special la doze mai mari (56,1%) comparativ cu placebo (42,1%; Gadde și colab., 2011). În consecință, ritmul cardiac al pacientului trebuie monitorizat. Topiramatul are potențialul de a produce fisuri orale la descendenții femeilor care rămân însărcinate în timpul tratamentului. FDA a creat o strategie de evaluare și atenuare a riscurilor (REMS) pentru fentermină/topiramat pentru a reduce probabilitatea de sarcină. Acest REMS include instruirea clinicianului, care trebuie finalizată înainte de prescriere, eliberarea numai prin farmacii certificate cu amănuntul și prin comandă prin poștă, furnizarea pacienților cu materiale educaționale cu privire la riscurile și necesitatea utilizării contracepției eficiente plus teste de sarcină inițiale și lunare la femeile de copil - potențial purtător (Vivus, 2014). Efectele adverse (Tabelul 1), în special evenimentele adverse cognitive și psihiatrice, au apărut la începutul tratamentului, au fost dependente de doză și, de obicei, s-au rezolvat cu întreruperea tratamentului. Ratele de întrerupere din cauza evenimentelor adverse raportate în studiile clinice în care 4,5% - 16,7% pentru fentermină/topiramat și 3,1% - 8,9% pentru placebo.

Naltrexone SR/bupropion SR

Combinația dintre naltrexonă, un antagonist opioid pur și bupropion, un agent antidepresiv care inhibă recaptarea dopaminei și a norepinefrinei, a fost aprobată ca agent combinat cu doză fixă pentru tratamentul obezității în septembrie 2014. Fiecare comprimat conține 8 mg naltrexonă și 90 mg bupropion. Dozele trebuie titrate cu câte un comprimat în fiecare săptămână până când se obține o doză zilnică totală de 32 mg naltrexonă și 360 mg bupropionă, administrată în doze divizate (Tabelul 1; Takeda, 2014).

Naltrexona SR/bupropion SR a fost studiată în diferite ECR de contracercare a obezității (COR): COR-I, COR-II, modificarea comportamentului COR (BMOD) și COR-Diabet. Pacienții incluși în COR-I, COR-II și COR-BMOD au avut vârsta cuprinsă între 18-65, IMC de 30-45 kg/m 2 sau 27-45 kg/m 2 cu diagnostic de dislipidemie controlată și/sau HTN și au fost administrat naltrexonă/bupropionă sau placebo timp de 28-56 de săptămâni (Apovian și colab., 2013; Greenway și colab., 2010; Wadden și colab., 2011). Pacienții incluși în COR-Diabet au fost diagnosticați cu T2DM, cu vârste cuprinse între 18-70, IMC 27-45 kg/m 2, HbA1c între 7,0% și 10,0%, glicemie în jeun 2013). Scăderea medie a greutății corporale pentru grupurile de tratament cu naltrexonă 32 mg/bupropion 360 mg în diabetul COR-I, COR-II și COR-variază de la 5,0% la 6,4% în săptămâna 56 (Apovian și colab., 2013; Greenway și colab., 2010; Hollander și colab., 2013). Pacienții din studiul COR-BMOD au primit o modificare intensivă a comportamentului de grup, care a constat în sesiuni săptămânale de grup, educație extinsă și urmărire privind consumul de alimente, activitatea fizică și planificarea meselor, pe lângă farmacoterapie. În săptămâna 56, scăderea medie a greutății corporale a fost mai mare decât în celelalte studii COR, 5,1% cu placebo și 9,3% în grupul cu naltrexonă/bupropionă (p 2013; Greenway și colab., 2010; Hollander și colab., 2013; Wadden și colab., 2011).

Diferite puncte finale secundare au fost, de asemenea, măsurate în cele patru studii menționate. Naltrexona/bupropionul au prezentat îmbunătățiri semnificative în comparație cu placebo pentru WC, trigliceride, colesterol cu lipoproteine cu densitate ridicată (HDL) și chestionare cu diferite calități ale vieții. Studiul COR-Diabetes a arătat că naltrexona/bupropionul au dus, de asemenea, la o reducere mai mare a HbA1c în comparație cu placebo (-0,6% vs. -0,1%, p 2014). Mai mulți pacienți din grupurile de naltrexonă/bupropion au renunțat la studii din cauza efectelor adverse, în timp ce pacienții din grupurile placebo au întrerupt potențial din cauza pierderii în greutate insuficiente. Greața a fost cel mai frecvent eveniment advers observat în grupurile de naltrexonă/bupropionă (Tabelul 1). Au fost observate, de asemenea, creșteri tranzitorii ale TA sistolică (TA) și ale pulsului pentru naltrexonă/bupropionă. În prezent există un avertisment în cutie pentru un risc crescut de gânduri suicidare. Este important să titrați doza la inițiere și să evitați utilizarea acestui medicament la pacienții cu antecedente de convulsii, tulburări de alimentație sau cei cu consum cronic de opioide.

Liraglutidă

Liraglutida este un analog peptidic asemănător glucagonului, care crește secreția de insulină dependentă de glucoză, scade secrețiile inadecvate de glucagon, încetinește golirea gastrică și crește sațietatea. Liraglutida a fost inițial aprobată pentru tratamentul T2DM în doze de până la 1,8 mg subcutanat zilnic (Novo Nordisk, 2013) și în decembrie 2014 a fost aprobat pentru tratamentul obezității la o doză de 3,0 mg subcutanat zilnic (Novo Nordisk, 2015).

Folosind informații grupate din cele patru studii SCALE, proporția pacienților care s-au retras din studii din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare cu liraglutidă 3 mg (9,8%) decât cu placebo (4,3%; U.S. FDA, 2014). Greața a fost cel mai frecvent eveniment advers, care a apărut la 39,3% dintre pacienți, cu diaree și constipație care au apărut de asemenea frecvent (Tabelul 1). Au existat 12 cazuri confirmate de pancreatită în grupul cu liraglutidă (0,4%) și un caz în grupul placebo (2015).

Implicații clinice

Deși indicațiile pentru farmacoterapie sunt clare, utilizarea pe scară largă a farmacoterapiei obezității a fost limitată. Aceste bariere pot fi atribuite mai multor cauze, inclusiv eficacitate, costuri, identificarea candidaților corespunzători la farmacoterapie și o performanță slabă cu opțiunile de farmacoterapie disponibile anterior. Această revizuire a discutat literatura de specialitate disponibilă care evaluează eficacitatea agenților aprobați pentru managementul cronic. S-a demonstrat că chiar și o slăbire modestă, între 5% și 10%, poate îmbunătăți HbA1c, TA, LDL, HDL și trigliceride, precum și alte beneficii legate de boli (Skolnik și Ryan, 2014). În plus, nu toți pacienții pot reuși la pierderea în greutate prin modificarea stilului de viață, așa cum s-a demonstrat în studiul LOOK ‐ AHEAD, în care unul dintre cei trei participanți nu a reușit să obțină o reducere de 5% a greutății corporale cu consiliere intensivă comportamentală, înlocuirea mesei și stimulente (Wadden și colab. ., 2009). Motivul pentru aceste medicamente este de a utiliza biologia pentru a consolida comportamentul și a îmbunătăți rata de succes a unui pacient.

Acoperirea asigurării pentru aceste medicamente a fost slabă și costurile din buzunar pot fi semnificative. Toate medicamentele sunt de marcă și nu au produse generice disponibile pentru înlocuire, doar orlistat este disponibil ca medicament OTC. Având în vedere că mai multe organizații recunosc obezitatea ca fiind o boală cronică și schimbările legislative care axează resursele medicale pe îngrijirea preventivă, se speră că acoperirea farmacoterapiei obezității se va îmbunătăți și va fi o opțiune pentru mai mulți pacienți.

Identificarea candidaților corespunzători pentru tratamentul obezității și selectarea unui agent se poate dovedi a fi o altă provocare. Recunoașterea comorbidităților pacienților poate ajuta la determinarea unei terapii adecvate (Tabelul 1). După cum sa menționat anterior, multe dintre medicamente au arătat îmbunătățiri semnificative în măsurile glicemice și ale colesterolului. De asemenea, trebuie luate în considerare medicamentele concomitente; utilizarea lorcaserinei cu agenți serotoninergici poate crește riscul sindromului serotoninergic (Eisai, 2012) și utilizarea naltrexonei/bupropionului la un pacient cu consum cronic de opioide poate duce la retragerea opioidelor (Takeda, 2014). Frecvența dozării variază în funcție de agenții specifici, fentermina/topiramatul se administrează o dată pe zi, în timp ce orlistatul se administrează de trei ori pe zi, ceea ce poate crește semnificativ sarcina pilulelor unui pacient.

Siguranța a fost o preocupare majoră care a dus la retragerea sau neaprobarea mai multor medicamente pentru obezitate, inclusiv cele mai recente, sibutramina și rimonabantul. Datele de siguranță pe termen lung lipsesc pentru acești agenți noi; cu toate acestea, trei dintre cele patru produse recent aprobate sunt pe piață pentru alte indicații de mulți ani. Acest fapt oferă o oarecare perspectivă asupra riscurilor potențiale pe termen lung cu acești agenți, dar nu elimină necesitatea studiilor pe termen lung care să evalueze rezultatele cardiovasculare. Cu excepția liraglutidei, opțiunile de farmacoterapie pentru obezitate sunt contraindicate în timpul sarcinii cu tratament cu fentermină/topiramat care necesită teste lunare de sarcină în conformitate cu programul REMS (Vivus, 2014). Lorcaserina și fentermina/topiramatul sunt substanțe controlate conform programului IV, ceea ce înseamnă că sunt supuse unor prevederi suplimentare.

Toate studiile pentru cele patru medicamente nou aprobate au fost sponsorizate de producătorii de medicamente, ca dovadă pentru aprobarea FDA. În acest moment nu avem studii care să evalueze eficacitatea sau siguranța pe termen lung (> 2 ani) a celor patru agenți noi. O limitare a literaturii disponibile este că nu avem niciun studiu cap-la-cap care să compare agenții sau studii care utilizează medicamentele în combinație.

Obezitatea nu îi afectează doar pe cei care practică îngrijirea primară, impactul obezității se întinde până la multe subspecialități. Gestionarea obezității poate corespunde cu rate mai mici de HTN, hiperlipidemie, T2DM și costuri generale ale asistenței medicale. Pe baza necesității monitorizării și ajustării potențiale a dozelor, pacienții tratați cu farmacoterapie cu obezitate ar trebui reevaluați la cel puțin o dată la 12 săptămâni. Obezitatea este o boală cronică și trebuie tratată ca atare. Privind rezultatele studiului BLOOM, tratamentul cronic cu medicamente este probabil indicat, deoarece greutatea recâștigării cu întreruperea este o preocupare (Smith și colab., 2010).

Concluzie

Opțiunile de terapie farmacologică pentru gestionarea obezității au crescut în ultimii ani. În prezent, există cinci medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul cronic. Literatura revizuită în acest articol arată eficacitatea acestor agenți la pacienții eligibili, precum și potențialele beneficii secundare asupra glucozei, TA, colesterolului și WC. Obezitatea este o boală cronică care necesită o abordare multiaspectivă. Farmacoterapia este indicată ca adjuvant la o dietă cu calorii reduse și creșterea activității fizice. Terapia trebuie selectată pe baza preferințelor pacientului, a comorbidităților, precum și a efectului secundar și a profilului de eficacitate.

Mulțumiri

Autorii vor să recunoască și să mulțumească Mirandei Dimmerling, MSN, CNM, WHNP-BC, pentru asistența sa în timpul procesului de revizuire a manuscriselor.

Descrierea numelui de fișier

jaan12279-sup-0001-table.docx26.8 KB

Tabelul S2. Studii pentru farmacoterapia pe termen lung a pacienților supraponderali și obezi.

Vă rugăm să rețineți: editorul nu este responsabil pentru conținutul sau funcționalitatea informațiilor de susținere furnizate de autori. Orice întrebări (altele decât conținutul lipsă) ar trebui să fie adresate autorului corespunzător pentru articol.