Lipsa asocierii între varianta NYD-SP18 și obezitate. Studiul privind alcoolul pentru sănătate și factorii psihosociali din Europa de Est

Jaroslav A. Hubacek

un Centru de Medicină Experimentală, Institutul de Medicină Clinică și Experimentală, Praga, Republica Cehă

Hynek Pikhart

c Departamentul de Epidemiologie și Sănătate Publică, University College London, Londra, Marea Britanie

Ruzena Kubinova

b Centrul pentru monitorizarea sănătății, Institutul Național de Sănătate Publică, Praga, Republica Cehă

Anne Peasey

c Departamentul de Epidemiologie și Sănătate Publică, University College London, Londra, Marea Britanie

Sofia Malyutina

d Institutul de Medicină Internă și Preventivă, Academia Rusă de Științe Medicale, Novosibirsk, Rusia

Andrzej Pajak

e Departamentul de Epidemiologie și Studii ale Populației, Institutul de Sănătate Publică, Facultatea de Sănătate, Universitatea Jagiellonian Medical College, Cracovia, Polonia

Abdonas Tamosiunas

f Departamentul de Studii ale Populației, Institutul de Cardiologie al Universității Lituaniene de Științe ale Sănătății, Kaunas, Lituania

Martin Bobak

c Departamentul de Epidemiologie și Sănătate Publică, University College London, Londra, Marea Britanie

Abstract

Pentru a replica constatarea că polimorfismul rs6971091 din gena NYD-SP18 este asociat cu indicele de masă corporală (IMC).

Metodă

Am analizat datele a 29.284 de adulți (46,2% dintre bărbați, vârsta medie 58,9 (SD 7,3), IMC mediu 28,6 (5,0 kg/m 2)) examinate în cadrul studiului privind alcoolul sănătății și factorii psihosociali din Europa de Est din Republica Cehă, Polonia, Lituania și Rusia.

Rezultate

IMC nu a diferit în funcție de genotipul rs6971091. La bărbați, IMC mediu (SE) în purtătorii GG, GA și AA au fost de 27,8 (0,05), 27,9 (0,06) și 27,9 (0,14) kg/m 2, respectiv (p = 0,26); la femei, valorile corespunzătoare au fost 29,2 (0,06), 29,1 (0,07) și 29,1 (0,16), p = 0,57. La subiecții cehi (n = 6.752), pentru care genotipul FTO rs17817449 a fost disponibil, nu a existat nicio interacțiune între polimorfismele NYD-SP18 și FTO în determinarea IMC. Ajustarea pentru vârstă, consumul de energie și grăsimi și activitatea fizică nu a modificat semnificativ rezultatele. Nu a existat nicio asociere a genotipului NYD-SP18 cu raportul talie-șold.

Concluzie

Acest studiu într-un eșantion mare de populație slavonă sugerează că varianta rs6971091 din gena NYD-SP18 nu este un factor important al obezității la persoanele de vârstă mijlocie.

Introducere

Obezitatea este un factor de risc comun prevenibil al unei serii de afecțiuni cronice, inclusiv boli cardiovasculare, cancer și diabet. La unele populații, până la 60% dintre indivizi sunt supraponderali sau obezi [1]. Obezitatea sau excesul de greutate rezultă în general din echilibrul energetic pozitiv cauzat în principal de activitatea fizică scăzută și aportul mare de energie, deși alți factori, cum ar fi deficitul de somn sau factorii sociali, joacă, de asemenea, un rol [2]. Pe lângă acești factori de mediu, obezitatea și indicele de masă corporală (IMC) sunt influențate semnificativ de factorii genetici. Studiile gemelare sugerează că influențele genetice pot explica până la 40-70% din variația IMC [3]. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor intense de cercetare din ultimele decenii, doar o parte relativ mică a eredității IMC a fost atribuită unor factori genetici specifici.

Dintre polimorfismele cu asociere cunoscută cu obezitatea, cele mai importante sunt variantele FTO 1st intron [4]. Studiul bazat pe studiul NHLBI Family Heart Study și studiul Framingham a identificat un singur polimorfism nucleotidic (rs697109) în cadrul genei NYD-SP18 (gena ID 84691) asociat cu obezitatea [5]. Gena a fost identificată folosind o cartografiere fină a regiunii de pe cromozomul 7, despre care se știe de mult timp că este asociat cu obezitatea [6]. Autorii au raportat un efect al variantelor NYD-SP18 asupra obezității, care a fost chiar mai mare decât efectul polimorfismului FTO [5]. Mai recent, asocierea dintre SNP rs697109 și IMC a fost confirmată la bărbați, dar nu și la femei [7]. În plus, a fost detectat efectul aditiv între acest SNP și primul polimorfism intron al genei FTO asupra valorilor IMC [7]. În cele din urmă, un mic studiu de intervenție la femei a sugerat că polimorfismul NYD-SP18 ar putea fi un predictor semnificativ al modificărilor pozitive ale compoziției corpului după o intervenție intensivă pe termen scurt a stilului de viață [8].

Se știe că gena NYD-SP18 joacă un rol în dezvoltarea testiculelor (Locus ID 84691), dar mecanismele care o pot lega de dezvoltarea obezității nu sunt cunoscute. Rs6971091 este un polimorfism non-sinonim (G> A; Lys242> Glu) și s-a prezis că ar putea cauza plierea greșită a proteinei native (http://snpeffect.vib.be/snp_main.php?id=27249604) [9].

Din câte știm, efectul SNP rs6971091 asupra obezității nu a fost reprodus independent într-un eșantion de populație diferit. Scopul acestui studiu este de a testa replicabilitatea asocierii descrise anterior între rs6971091 SNP în gena NYD-SP18 și trăsăturile asociate obezității.

Subiecte și metode

Am analizat date de la 4 mari cohorte de adulți, bazate pe populație, înființate ca parte a studiului Alcoolului sănătății și factorilor psihosociali din Europa de Est (HAPIEE) în Republica Cehă, Lituania, Polonia și Rusia [10]. Cohortele constau din eșantioane aleatoare de bărbați și femei cu vârste cuprinse între 45-69 (45-75 în Lituania) la momentul inițial. Subiecții au fost selectați din registrele populației; nu au fost aplicate criterii de excludere.

Aporturile dietetice de energie și macro- și micro-nutrienți au fost evaluate prin Chestionarul de frecvență alimentară de 143 de articole, așa cum s-a descris anterior [11,12]. Activitatea fizică a fost evaluată prin întrebări care puneau câte ore pe săptămână respondenții s-au angajat în sport, jocuri sau drumeții. Statutul socio-economic a fost caracterizat de cea mai înaltă educație realizată de participanți și de activitățile economice în care au fost implicați [10].

Toți subiecții au oferit un consimțământ informat în scris pentru a participa la studiu. Studiul a fost aprobat de comitetele de etică instituționale corespunzătoare, în acord cu Declarația de la Helsinki din 1975.

tabelul 1

Caracteristicile de bază ale subiecților cu genotipare NYD-SP18 de succes

ȚarăCehiaLituaniaPoloniaRusiaTotal

Număr	6.725	6.828	8.742	6.989	29.284
Bărbați,%	46.0	46.0	49.0	43.1	46.2
Vârstă, ani	58,3 ± 7,1	61,0 ± 7,6	57,7 ± 7,0	58,9 ± 7,1	58,9 ± 7,3
IMC, kg/m 2	28,2 ± 4,6	29,3 ± 5,3	28,2 ± 4,6	28,6 ± 5,4	28,6 ± 5,0
WHR	0,886 ± 0,085	0,894 ± 0,087	0,880 ± 0,083	0,888 ± 0,087	0,886 ± 0,085
NYD-SP18 rs6971091
GG	3.672 (54,6)	3.697 (54,1)	4.659 (53,3)	3.806 (54,5)	15.834 (54,1)
AG	2.582 (38,5)	2.645 (38,9)	3.482 (39,8)	2.703 (38,7)	11.412 (39,0)
AA	471 (7,0)	486 (7.1)	601 (6,9)	480 (6,9)	2.038 (7,0)
IMC de rs6971091 NYD-SP18 la bărbați
GG	28,2 ± 0,1	28,5 ± 0,1	27,9 ± 0,1	266 ± 0,1	27,8 ± 0,05
GA	28,5 ± 0,1	28,5 ± 0,1	28,0 ± 0,1	26,5 ± 0,1	27,9 ± 0,06
AA	28,0 ± 0,3	28,9 ± 0,3	27,9 ± 0,2	27,0 ± 0,3	27,9 ± 0,14
valoarea p	0,59	0,45	0,80	0,46	0,26
IMC de rs6971091 NYD-SP18 la femei
GG	28,1 ± 0,1	30,2 ± 0,1	28,4 ± 0,1	30,2 ± 0,1	29,2 ± 0,06
GA	28,2 ± 0,1	29,9 ± 0,1	28,3 ± 0,1	30,1 ± 0,1	29,1 ± 0,07
AA	27,7 ± 0,3	30,1 ± 0,3	28,4 ± 0,3	30,2 ± 0,3	29,1 ± 0,16
valoarea p	0,67	0,49	0,67	0,67	0,57

Frecvența genotipului este dată ca n (%), valorile IMC sunt raportate ca media ± SE. Regresie liniara.

Nu am detectat nicio interacțiune semnificativă între aportul de energie și polimorfismul NYD-SP18 în prezicerea IMC, fie în populația combinată masculină și feminină, fie când bărbații și femelele au fost analizate separat. Nu am găsit nicio asociere a acestei variante cu aport alimentar total de energie sau grăsimi saturate și nesaturate.

În cele din urmă, în cohorta cehă (n = 6.752), unde erau disponibile date despre genotipul FTO rs17817449 [14], am examinat o interacțiune între genotipurile FTO și NYD-SP18 (tabel (tabel2). 2). În timp ce FTO a fost puternic asociat cu IMC (așa cum sa raportat mai devreme [14]), nu a existat nicio sugestie a unei asocieri între polimorfisme FTO și NYD-SP18 (p = 0,323) sau a unei interacțiuni între aceste 2 genotipuri în determinarea IMC (p = 0,664 ) sau WHR (p = 0,564, neprezentat în tabelul tabel2 2).

masa 2

Valorile IMC (medii ± SE) ale prin combinația de polimorfisme FTO (rs17817449) și NYD-SP18 (rs6971091) la subiecții cehi (ambele sexe combinate)

NYD-SP18 genotypeFTO genotype p pentru trendGGGTTTtotal

28,6 ± 0,2

28,3 ± 0,1

27,8 ± 0,1

28,2 ± 0,1

IMC mediu este raportat ca medie ± SE. Regresie liniara.

Discuţie

Studiile de asociere la nivelul întregului genom și secvențierea profundă a zonelor cu scor mare de logaritm al cotelor obezității au detectat zeci de SNP-uri cu potențialul de a afecta semnificativ IMC. Cu toate acestea, multe dintre asociațiile detectate în studiile primare rămân neconfirmate. Este important ca rezultatele chiar și ale studiilor de asociere genetică mari să fie reproduse în eșantioane independente de populație [15]; motivele includ probleme statistice (pentru a exclude constatările fals pozitive), posibile diferențe interetnice și potențiale modificări ale efectelor genetice de factori de mediu și de stil de viață.

Există o listă largă de gene/variante potențial asociate cu IMC sau alți indicatori ai obezității; cu toate acestea, uneori este dificil să se tragă concluzii definitive [16,17,18,19,20,21,22]. Important, nu toate variantele genetice sunt asociate cu IMC în toate condițiile din toată populația, cum este cazul FTO [23]. Pentru mai multe genotipuri, s-a raportat că factorii dietetici și genetici pot interacționa între ei (de exemplu, variante la MC4r [24], APOA5 [25] sau TFAP2B [26]).

În cazul candidatului promițător, SNP-urile din zona genei NYD-SP18, legătura potențială fiziologică dintre această genă și obezitate rămâne necunoscută; cu toate acestea, acest lucru se aplică într-o oarecare măsură majorității genelor asociate obezității (cum ar fi TMEM18 sau FTO). În raportul original [5], s-a sugerat că polimorfismul NYD-SP18 poate influența nivelurile plasmatice de leptină.

Raportul primar [5] a constatat asocierea cu obezitatea în două eșantioane independente de populație; cu toate acestea, dimensiunea relativ mică a eșantionului din aceste studii (câteva sute de indivizi în fiecare eșantion) le face predispuse la rezultate fals pozitive. Mai recent, asociația a fost detectată la bărbați, dar nu și la femei, în studiul ceh post-MONICA [7]. Posibilul rol al NYD-SP18 în determinarea IMC a fost sugerat în continuare într-un mic studiu de intervenție [8] al femelelor non-diabetice supraponderale; rezultatele sugerează că homozigoții obișnuiți profită mai mult din intervenția intensivă în stilul de viață decât purtătorii alelei minore A.

Studiul nostru, cu aproape 30.000 de adulți fără legătură, a fost mult mai mare. Nu am găsit nici măcar o ușoară sugestie a unei tendințe a IMC de către NYD-SP18. În plus, într-un subgrup de 6.500 de indivizi, nu am găsit dovezi ale interacțiunilor cu genotipul FTO sau cu aportul alimentar de energie sau grăsimi.

Există o limitare majoră a studiului nostru, care poate explica diferența dintre rapoartele anterioare [5,7] și studiul nostru. Ambele lucrări anterioare [5,7] includeau și persoane mai tinere, în timp ce studiul HAPIEE acoperă doar persoanele cu vârsta de 45 de ani sau mai mult. Prin urmare, nu putem exclude posibilitatea ca o asociere între genotipul NYD-SP18 și IMC să existe la grupele de vârstă mai tinere. Cu toate acestea, având în vedere rezultatele acestui amplu studiu, concluzionăm că SNP rs6971091 din gena NYD-SP18 este puțin probabil să fie un determinant genetic important al IMC în sine.

Declarație de divulgare

Toți autorii nu declară niciun conflict de interese.

Mulțumiri

Studiul HAPIEE a fost susținut de Wellcome Trust, Institutul Național al Îmbătrânirii SUA, de Fundația Științifică Rusă (grant nr. 14-45-00030) și de proiectul (Ministerul Sănătății, Republica Cehă) pentru dezvoltarea organizației de cercetare. 00023001 (Institutul de Medicină Clinică și Experimentală, Praga, Republica Cehă) - sprijin instituțional.