Investigarea și gestionarea eritrocitozei

Eritrocitoza primară - sau producția autonomă de exces de eritrocite - apare cel mai frecvent datorită policitemiei vera (PV), un proces neoplazic mieloproliferativ care poate fi asimptomatic sau poate prezenta tromboză, simptome constituționale sau vasomotorii sau splenomegalie.

Eritrocitoza secundară, care este mai frecventă decât PV, are un diagnostic diferențial larg care include boli pulmonare hipoxice, boli cardiace congenitale cianotice, medicamente (de exemplu, testosteron) și tulburări maligne care produc eritropoietină.

Diferențierea dintre PV și eritrocitoza secundară necesită evaluare clinică și investigații specializate, inclusiv măsurarea nivelului seric de eritropoietină și testarea mutației Janus kinaza 2.

Pentru a reduce riscul de tromboză, majoritatea pacienților cu PV sunt tratați cu acid acetilsalicilic cu doze mici și flebotomie pentru a obține o valoare țintă a hematocritului mai mică de 0,45, în timp ce pacienții cu risc crescut de tromboză pot primi terapie citoreductivă.

Tratamentul eritrocitozei secundare trebuie să fie îndreptat către cauza principală, iar flebotomia nu este recomandată în mod obișnuit.

Eritrocitoza se referă la un număr de eritrocite peste intervalul normal specific sexului și poate fi subclasificat în eritrocitoză relativă, cauzată de o reducere a volumului plasmatic (hemoconcentrare) sau eritrocitoză absolută, cauzată de creșterea masei eritrocitelor. Eritrocitoza primară se referă la producția autonomă de eritrocite, de obicei dintr-o neoplasmă mieloproliferativă (policitemia vera [PV]). În schimb, eritrocitoza secundară este cauzată de un răspuns fiziologic adecvat la nivelurile serice crescute de eritropoietină.

Până la 4% dintre bărbații ambulatori și 0,4% dintre femeile ambulatorii din Canada au eritrocitoză, pe baza nivelurilor de hemoglobină mai mari de 165 g/l, respectiv 160 g/l. 1 Diferențierea PV de alte cauze ale eritrocitozei este critică, deoarece recunoașterea timpurie și tratamentul PV poate preveni multe dintre complicațiile sale vasomotorii și trombotice. Policitemia vera este rară, cu o incidență și o prevalență de 0,84 și respectiv 22 la 100 000 2, 3 Deși prevalența eritrocitozei secundare este dificil de estimat, este mai mare decât cea a PV. Eritrocitoza secundară afectează 6% -8% dintre pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică4 și 2% -8% dintre pacienții cu apnee obstructivă de somn.5, 6

În această revizuire, rezumăm o abordare contemporană a diferențierii PV de alte cauze ale eritrocitozei și revizuim istoricul natural, diagnosticul și gestionarea PV (Caseta 1).

Dovezi utilizate în această recenzie

Am revizuit liniile directoare actuale privind gestionarea policitemiei vera. Pentru întrebări legate de investigația diagnostic a eritrocitozei și utilitatea testelor de laborator specifice, cum ar fi nivelul de eritropoietină, am căutat MEDLINE până în ianuarie 2020 pentru termeni precum „policitemia vera”, „eritrocitoză” sau „eritrocitoză secundară” ȘI „diagnostic”, „„ nivelul eritropoietinei, „biopsia măduvei osoase” și „JAK2”. Am luat în considerare articole de cercetare și revizuire originale publicate între 2010 și ianuarie 2020 și am căutat liste de referință ale articolelor selectate pentru a identifica studii suplimentare de interes. Am analizat în mod specific studiile randomizate de referință în policitemia vera, cum ar fi studiul Terapie citoreductivă în policitemia Vera (CYTO-PV), 7 studiul Colaborarea europeană privind aspirina în doză mică în policitemia Vera (ECLAP), 8 Studiul randomizat al eficacității și siguranței în Policitemia Vera cu inhibitor JAK INCB018424 versus Best Supportive Care (RESPONSE), 9 RESPONSE-210 și studii mai vechi efectuate de Grupul de studiu Policitemia Vera.

Care este diagnosticul diferențial pentru eritrocitoză?

Eritrocitoza relativă rezultă din orice afecțiune care reduce volumul plasmatic, cum ar fi pierderile de lichid gastro-intestinal sau utilizarea diuretică. Eritrocitoza absolută poate fi determinată de o boală clonală a măduvei osoase (PV) sau poate fi secundară unei alte boli, inclusiv un răspuns fiziologic la creșterea eritropoietinei secundară hipoxiei, medicamentelor11 sau tumorilor solide care produc eritropoietină12, 13 (Caseta 2). Cauzele congenitale ale eritrocitozei includ hemoglobine cu oxigenă mare, mutații ale receptorilor de eritropoietină și modificări ale căilor moleculare care detectează oxigenul.

Cauzele eritrocitozei secundare14

Condusă de hipoxie

Hipoxie tisulară generalizată

Intoxicare cu monoxid de carbon

Boală pulmonară hipoxică

Apnee obstructivă în somn

Derivație cardiopulmonară de la dreapta la stânga (de exemplu, boală cardiacă congenitală cianotică)

Hipoxie renală locală

Stenoza arterei renale

Chisturi renale (boală renală polichistică)

Asociat cu droguri

Producția de eritropoietină patologică

Carcinom cu celule renale

Diverse

Eritrocitoza după transplant renal

↵ * Diagnosticul excluderii.

Policitemia vera este o neoplasmă mieloproliferativă caracterizată prin creșterea masei eritrocitare, tromboză și simptome vasomotorii. O mutație a câștigului funcției în Janus kinaza 2 (JAK2) stă la baza 98% din cazurile de PV

Care este abordarea diagnostic a eritrocitozei?

Evaluarea clinică

Analiza istorică și examinarea fizică ar trebui să fie îndreptate spre excluderea eritrocitozei relative și apoi distincția între eritrocitoza primară și secundară. Pentru eritrocitoza secundară, aceasta include o revizuire a semnelor și simptomelor cardiace, respiratorii și abdominale. Pacienții trebuie întrebați despre fumatul tutunului, medicamente (în special steroizi androgeni, inclusiv testosteron11), expunerea la monoxid de carbon și simptomele apneei obstructive de somn. Ar trebui finalizat un examen cardiopulmonar complet, iar abdomenul ar trebui examinat pentru detectarea organomegaliei sau a tumorilor intraabdominale producătoare de eritropoietină (de exemplu, carcinom hepatocelular sau renal).

Saturația oxigenului mai mică de 92% pe aerul din cameră prin pulsoximetrie sugerează că eritrocitoza este secundară bolii cardiopulmonare hipoxice.14 Unele cauze ale hipoxiei pot prezenta o valoare de saturație a oxigenului normală sau fals crescută (de exemplu, apnee obstructivă în somn, afinitate ridicată la oxigen hemoglobine sau carboxihemoglobinemie din fumatul de tutun sau otrăvirea cu monoxid de carbon).

Criteriile de diagnostic ale Organizației Mondiale a Sănătății pentru PV au fost actualizate în 2016 (Caseta 3) .16 Pacienții cu PV pot prezenta simptome de splenomegalie, simptome constituționale sau simptome vasomotorii, cum ar fi cefalee, tulburări vizuale sau amețeală. Două simptome specifice pentru neoplasmele mieloproliferative sunt pruritul și eritromelalgia.15 Pruritul este adesea acvagenic și poate fi debilitant. Eritromelalgia este o senzație de arsură recurentă însoțită de eritem și căldură, care afectează cel mai frecvent mâinile.

Organizația Mondială a Sănătății 2016 criterii de diagnostic policitemia vera16

Diagnosticul policitemiei vera necesită toate cele 3 criterii majore SAU primele 2 criterii majore și criteriul minor

Nivelul hemoglobinei> 165 g/L la bărbați,> 160 g/L la femei SAU hematocrit> 0,49 la bărbați,> 0,48 la femei SAU creșterea masei eritrocitare

Biopsia măduvei osoase care prezintă hipercelularitate în funcție de vârstă, cu creștere trilineage (panmioză), inclusiv proliferare eritroidă, granulocitară și megacariocitară proeminentă cu megacariocite pleomorfe, mature *

Prezența mutației JAK2 V617F sau JAK2 exon 12

Nivelul subnormal al eritropoietinei serice

↵ * Biopsia măduvei osoase nu este necesară la pacienții cu eritrocitoză absolută susținută, definită ca un nivel de hemoglobină mai mare de 185 g/L la bărbați (hematocrit 0,55) sau mai mare de 165 g/L la femei (hematocrit 0,50) dacă al treilea criteriu major iar criteriul minor sunt îndeplinite.

Investigații pentru a diferenția eritrocitoza primară de cea secundară

Testele inițiale pentru a diferenția eritrocitoza primară de cea secundară includ o hemoleucogramă completă, pelicule de sânge periferic, teste de funcție renală și hepatică și determinarea nivelului de feritină. nu este disponibil pe scară largă în Canada.1 Deoarece PV este asociat cu panmieloză (extinderea tuturor elementelor mieloide ale măduvei osoase), pacienții au adesea leucocitoză ușoară până la moderată și trombocitoză, mai degrabă decât eritrocitoză izolată.15 Mulți pacienți cu PV au deficit de fier la diagnostic din cauza expansiunii eritroide și a metabolismului fierului modificat. 17 Un volum mediu scăzut de eritrocite și un nivel scăzut de feritină (15,1 mU/ml) au fost specifice (98%), dar au avut o sensibilitate slabă (47%) pentru diagnosticul de eritrocitoză secundară.20

Nouăzeci și cinci la sută dintre pacienții cu PV au o mutație punctuală V617F în exonul 14 din JAK2.21 JAK2 V617F-PV negativ este rară, iar mutațiile din exonul 12 din JAK2 sunt responsabile pentru majoritatea acestor cazuri.22 Mutația JAK2 V617F nu este specifică la PV; poate fi observat și în alte neoplasme mieloproliferative, inclusiv trombocitemie esențială și mielofibroză primară.21 Unele cazuri de PV cu deficit de fier se pot asemăna cu trombocitemie esențială. 17 În aceste cazuri, eritrocitele sunt microcitice, nivelul de hemoglobină este scăzut sau în limite normale și există o trombocitoză marcată.

Abordarea noastră pentru secvențierea investigațiilor este adaptată de la recomandările consensului canadian1 și de la un ghid britanic pentru diagnosticul și gestionarea PV14 (Figura 1). Testele din prima linie sunt selectate pe baza probabilității de testare a PV și disponibilitatea testării mutației JAK2.

Abordarea practică de diagnostic a eritrocitozei. * Unii medici comandă determinarea nivelului de eritropoietină și testarea mutației JAK2 V617F concomitent în setări atunci când există o probabilitate ridicată de a diagnostica policitemia vera. † Biopsia măduvei osoase este necesară pentru a îndeplini criteriile de diagnostic ale Organizației Mondiale a Sănătății 201616 dacă nivelul hemoglobinei este mai mic de 185 g/L (hematocrit 0,55) la bărbați sau mai mic de 165 g/L (hematocrit 0,50) la femei.

În cadrul asistenței medicale primare, unde probabilitatea PV este scăzută, evaluarea clinică pentru cauzele secundare de eritrocitoză asociată cu un nivel ridicat de eritropoietină poate exclude PV la majoritatea pacienților. În clinicile de hematologie, unde probabilitatea PV este mai mare, nivelul eritropoietinei și testarea mutației JAK2 V617F se fac concomitent. Pacienții cu un nivel scăzut sau normal de eritropoietină și fără mutație JAK2 V617F sunt evaluați în continuare cu testarea mutației exon 12 JAK2 (pe sânge periferic sau aspirat de măduvă, pe baza practicii locale) și o biopsie a măduvei osoase.14 Constatări privind biopsia măduvei osoase la un pacient cu PV sunt prezentate în Figura 2.

Specimen de biopsie a măduvei osoase a unui pacient cu policitemie vera. (A) Hipercelularitate pentru vârstă și panmioză (extinderea tuturor elementelor mieloide ale măduvei osoase) (hematoxilină-eozină, mărire × 40). (B) Panmieloză și megacariocite pleomorfe (hematoxilină – eozină, mărire × 200). Imagini oferite de Dr. Catherine Ross, Patologie și Medicină Moleculară, Spitalul Juravinski, Hamilton, Ontario.

Atunci când nu se face diagnosticul, pacienții selectați cu debut de eritrocitoză la o vârstă fragedă sau antecedente familiale compatibile ar trebui să fie supuși testării hemoglobinelor cu afinitate ridicată la oxigen și secvențierea genelor pentru mutații care implică receptorul eritropoietinei sau căile de detectare a oxigenului. eritrocitoza este un diagnostic de excludere.

Investigații pentru eritrocitoza secundară

Investigațiile pentru eritrocitoza secundară ar trebui să fie direcționate simptomatic și pot include radiografie toracică, oximetrie peste noapte pentru apnee de somn suspectată, teste ale funcției pulmonare pentru boli pulmonare hipoxice, prelevare de probe venoase de sânge (nivel de carboxihemoglobină) și ecocardiografie pentru a exclude manevrarea cardiacă de la dreapta la stânga Imagistica abdominală-pelviană poate ajuta la excluderea unei tumori producătoare de eritropoietină sau a afecțiunilor asociate cu hipoxie renală locală (Caseta 2). Neuroimagistica pentru a exclude meningiomul sau hemangioblastomul cerebelos trebuie comandată pentru pacienții cu simptome neurologice inexplicabile, deoarece aceste tumori au fost asociate cu producția autonomă de eritropoietină.

Când trebuie îndrumați pacienții la un hematolog?

Nu există criterii stabilite pentru trimiterea la un hematolog. Pacienții cu un nivel scăzut sau normal de eritropoietină și constatări negative asupra investigației pentru eritrocitoza secundară sunt de obicei îndrumați către un internist general sau hematolog pentru a aranja investigații suplimentare începând cu testarea JAK2 V617F (Figura 1). Interniștii sau hematologii gestionează adesea pacienții care necesită flebotomie. Recomandarea către un hematolog este justificată pentru femeile cu PV care doresc sarcina, pacienții refractari sau intoleranți la tratamentul cu hidroxiuree și pacienții fără diagnostic în ciuda investigațiilor adecvate ample.

Care sunt principiile de tratare a policitemiei vera?

Obiectivele tratamentului PV sunt reducerea riscului de tromboembolism arterial și venos și reducerea simptomelor.14 Din păcate, tratamentele existente nu reduc cu succes riscul de transformare în mielofibroză sau leucemie acută.

Stratificarea riscului pentru tromboză

Tromboza în PV este frecventă și foarte morbidă. Până la 15% dintre pacienții cu PV nou diagnosticați au antecedente de tromboembolism arterial sau venos.15, 24 Pacienții cu PV au tromboză venoasă în locuri neobișnuite, cum ar fi venele splanchnice sau cerebrale.25 O meta-analiză a studiilor observaționale a arătat că mai mult de 15% dintre pacienții cu tromboză venoasă splanchnică sau sindrom Budd-Chiari sunt diagnosticați ulterior cu o neoplasmă mieloproliferativă.26

Într-o cohortă de 1638 de pacienți cu PV, mortalitatea cardiovasculară a reprezentat 45% din totalul deceselor de peste 4000 de ani-persoană de urmărire.27 Cei mai importanți 2 predictori ai evenimentelor cardiovasculare au fost vârsta mai mare de 65 de ani și tromboembolismul anterior. Pacienții cu nici unul, nici unul sau ambii factori de risc au prezentat 2,5, 5,0 și 10,9 evenimente cardiovasculare la 100 de ani-persoană, respectiv. Ghidurile de tratament clasifică pacienții cu risc crescut de tromboembolism dacă au mai mult de 60 sau 65 de ani sau au antecedente de tromboză sau ambii.14, 28 Pacienții care nu îndeplinesc niciunul dintre aceste criterii sunt considerați a fi cu risc scăzut.

Managementul policitemiei vera cu risc scăzut

Pacienții cu PV sunt tratați zilnic cu doză mică de acid acetilsalicilic (ASA) și flebotomie pentru a obține o valoare țintă a hematocritului mai mică de 0,45 pe baza rezultatelor a 2 studii randomizate.14, 28 Pacienții sunt monitorizați periodic (la fiecare 3-6 luni) pentru simptome, complicații de tratament, evenimente cardiovasculare și progresia bolii.

În studiul Colaborare europeană cu privire la aspirina în doză mică în policitemia Vera (ECLAP), 8 518 pacienți cu PV au fost alocați aleatoriu pentru a primi ASA în doze mici (100 mg/zi) sau placebo. Acidul acetilsalicilic a redus rezultatul compozit al infarctului miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, tromboză venoasă sau deces din cauze cardiovasculare cu 60% (risc relativ [RR] 0,40, interval de încredere 95% [CI] 0,18-0,91), fără o creștere semnificativă statistic a sângerări majore.

Care sunt principiile de tratare a eritrocitozei secundare?

Tratamentul trebuie îndreptat către cauza principală. Nu există dovezi definitive că riscul de tromboembolism este crescut la pacienții cu eritrocitoză secundară și, prin urmare, flebotomia nu este recomandată în mod obișnuit.38 Îndreptăm cititorul către o linie directoare recent publicată privind gestionarea eritrocitozei secundare, 5 care recomandă următoarele abordare:

Terapia cu oxigen pe termen lung trebuie luată în considerare la pacienții cu boli pulmonare hipoxice.

Testosteronul trebuie întrerupt la pacienții cu eritrocitoză moderată până la severă indusă de testosteron și poate fi reluat la doze mai mici odată ce hematocritul se normalizează11, 39

Eritrocitoza după transplant renal trebuie tratată cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei.

Pacienții cu boli cardiace congenitale cianotice sau hemoglobine cu afinitate ridicată la oxigen au eritrocitoză fiziologică și ar trebui să fie sub îngrijire de specialitate. Acești pacienți sunt expuși riscului de tromboză, deși valorile țintă optime ale hematocritului sunt necunoscute.

Eritrocitoza idiopatică este un diagnostic de excludere care prezintă un risc scăzut de tromboză și sângerare40. Cu toate acestea, unii experți recomandă o valoare arbitrară a hematocritului țintă de 0,45-0,55 pentru pacienții cu hiperviscozitate simptomatică sau cu antecedente de tromboză.5

Concluzie

Eritrocitoza secundară se poate distinge de PV la majoritatea pacienților cu o evaluare clinică concentrată și, acolo unde este disponibilă, determinarea nivelului de eritropoietină și testarea mutației JAK2 V617F. Obiectivele tratamentului în PV sunt de a atenua simptomele, de a reduce riscul de tromboembolism și de a monitoriza pacienții pentru transformarea în mielofibroză sau leucemie acută. Majoritatea pacienților cu PV ar trebui tratați cu ASA în doze mici și flebotomie pentru a obține o valoare țintă a hematocritului mai mică de 0,45. Citoreducția, cel mai frecvent în cazul hidroxiureei, trebuie luată în considerare la pacienții cu risc crescut de tromboză. Tratamentul eritrocitozei secundare trebuie să se îndrepte spre cauza principală.

Note de subsol

Interese concurente: Christopher Hillis a primit finanțare din partea Novartis Oncology și taxe personale de la Novartis Oncology, Bristol Myers Squibb și Celgene, în afara lucrărilor depuse. Mark Crowther face parte din consiliile consultative ale Servier Canada, Asahi Kasei Corporation și Precision BioLogic, precum și din consiliul de securitate și monitorizare a datelor Bayer. A primit taxe de vorbire de la Pfizer, CSL Behring și Diagnostica Stago. El deține acțiuni în Alnylam Pharmaceuticals. El este, de asemenea, catedra Leo Pharma în cercetarea tromboembolismului la Universitatea McMaster. Nu au fost declarate alte interese concurente.

Acest articol a fost revizuit de către colegi.

Colaboratori: Siraj Mithoowani a conceput lucrarea. Siraj Mithoowani și Marissa Laureano au elaborat manuscrisul, iar Mark Crowther și Christopher Hillis l-au revizuit critic pentru un conținut intelectual important. Toți autorii au adus contribuții substanțiale la proiectarea operei, au aprobat versiunea finală care urmează să fie publicată și au acceptat să răspundă pentru toate aspectele lucrării.

Finanțarea: Siraj Mithoowani este susținut de o bursă CanVECTOR. Rețeaua CanVECTOR primește finanțare din partea Institutelor Canadiene de Cercetare în Sănătate (referință de finanțare CDT-142654).