Raft de cărți

Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 ianuarie-.

StatPearls [Internet].

Anand Singh; Ishwarlal Jialal .

Autori

Afilieri

Ultima actualizare: 19 noiembrie 2020 .

Introducere

Hiperbilirubinemia este o afecțiune definită ca niveluri crescute de bilirubină serică sau plasmatică peste intervalul de referință al laboratorului și se datorează tulburărilor metabolismului bilirubinei. În funcție de forma de bilirubină prezentă în ser, hiperbilirubinemia poate fi clasificată în continuare ca neconjugată (indirectă) sau conjugată (directă). Hiperbilirubinemia neconjugată (legată de albumină) rezultă de obicei din producția crescută, afectarea absorbției hepatice și scăderea conjugării bilirubinei. [1] [2] La nou-născuți, icterul apare de obicei din cauza hiperbilirubinemiei neconjugate, care se caracterizează prin nivelurile crescute de bilirubină indirectă sau neconjugată (UCB) în ser. La nou-născuți, concentrația crescută de UCB poate traversa bariera hematoencefalică și depunerea în ganglionii bazali sau cerebel provoacă o encefalopatie sau kernicter indusă de bilirubină [3]. Mai multe tulburări moștenite pot produce, de asemenea, hiperbilirubinemie neconjugată, inclusiv sindromul Gilbert, sindroamele Crigler-Najjar tip I și II și tulburări moștenite care cauzează anemie hemolitică.

Etiologie

Hiperbilirubinemia neconjugată apare în una dintre cele trei afecțiuni fiziopatologice majore sau o combinație a acestora:

Creșterea producției de bilirubină și, prin urmare, hiperbilirubinemia neconjugată pot rezulta din degradarea catabolică crescută a hemoglobinei și a altor proteine hemice, de obicei datorită hemolizei accelerate, unui hematom mare, diseritropoiezei (de exemplu, anemii megaloblastice și sideroblastice) sau uneori datorită distrugerii eritrocitelor transfuzate În aceste condiții, pacienții cu funcție hepatică normală conjugă eficient și excretă excesul de bilirubină. [2] [9] Ca urmare, nivelurile serice ale bilirubinei neconjugate rămân modeste (1 până la 4 mg/dL) și rareori depășesc 4 mg/dL. Hemoliza prelungită poate duce la hiperbilirubinemie severă la pacienții cu disfuncție hepatică concomitentă.

Insuficiența absorbției hepatice a bilirubinei poate fi rezultatul scăderii eliberării bilirubinei în ficat și a absorbției ineficiente a bilirubinei de către hepatocite, care rezultă de obicei din fluxul sanguin hepatic redus (insuficiență cardiacă congestivă și șunturi portosistemice) și administrarea de medicamente/contrast. Hiperbilirubinemia neconjugată indusă de mai multe medicamente (rifampicină, acid flavaspidic, novobiocină și diferiți agenți de contrast colecistografici), se rezolvă în general în 48 de ore de la întreruperea tratamentului.

Conjugarea bilirubinei afectată poate rezulta din defecte ereditare, inclusiv sindromul Gilbert și sindromul Crigler-Najjar de tip I și II, care determină o scădere sau pierdere a activității UDP-glucuronosiltransferază (UGT1A1), o enzimă responsabilă de conjugarea bilirubinei cu acidul glucuronic. [ 4] Sindromul Lucy-Driscoll, cunoscut și sub numele de icter seric matern, o formă de hiperbilirubinemie neonatală familială tranzitorie neconjugată, este o tulburare metabolică rară cauzată de un inhibitor UGT1A1 prezent de obicei în serul matern. Majoritatea nou-născutului dezvoltă hiperbilirubinemie neconjugată (icter neonatal) din cauza imaturității hepatice și a activității scăzute a UGT1A1 în zilele 2-5. Hrănirea cu lapte matern crește nivelurile de bilirubină la sugari care duc la icterul laptelui matern. Medicamente precum novobiocina, pregnandiol, cloramfenicol, gentamicină și mai mulți inhibitori ai proteazei HIV pot induce hiperbilirubinemie prin inhibarea enzimei UGT1A1. La nou-născut, incompatibilitatea ABO/Rh poate duce la hiperbilirubinemie și, în consecință, la icter neonatal. [9]

Epidemiologie

Aproximativ 50% dintre copiii prematuri și 80% dintre prematurii dezvoltă icter în primele 2 până la 4 zile după naștere, când bilirubina serică are un nivel de aproximativ 5 mg/dl. [10] Sindromul Crigler-Najjar este o boală foarte rară, cu mai puțin de cincizeci de cazuri în Statele Unite și aproximativ 1 caz pe milion de nașteri la nivel mondial. În Statele Unite, prevalența sindromului Gilbert este relativ mai mare; aproximativ 9% din populație este homozigotă pentru mutația UGT1A1. În sindromul Gilbert, mutațiile specifice grupurilor etnice apar la un loc diferit al genei UGT1A1. De exemplu, sindromul Gilbert din populația albă se asociază de obicei cu mutația din elementul TATAA din regiunea promotorului UGT1A1. [11] Icterul neonatal este frecvent la sugarii de sex masculin, în timp ce sindromul Crigler-Najjar nu se corelează cu sexul. În stadiul pubertății, sindromul Gilbert este mai frecvent la bărbați decât la femei, care se poate datora ratei ridicate a producției de bilirubină la bărbat decât la femeie. La 0,5 până la 2,4% dintre sugari, icterul din laptele matern apare între zilele 2 și 5 după naștere din cauza circulației enterohepatice crescute a bilirubinei.

Fiziopatologie

Icterul este evident atunci când nivelul seric al bilirubinei depășește 3 mg/dL. Sindromul Gilbert și sindromul Crigler-Najjar de tip I și II sunt hiperbilirubinemii neconjugate ereditare nehemolitice care rezultă din mutațiile genei UGT1A1 și afectează conjugarea bilirubinei. În sindromul Gilbert, activitatea enzimei UGT1A1 este de 10 până la 30% din normal, ceea ce duce la hiperbilirubinemie ușoară neconjugată cu niveluri de bilirubină sub 5 mg/dL. Activitatea scăzută a UGT1A1 rezultă din adăugarea de repetări suplimentare de timină-adenină (TA) în regiunea cutie TATAA a promotorului genei UGT1A1. Persoanele cu sindrom Gilbert au un curs relativ benign. Sindroamele Crigler-Najjar de tipul I și II sunt moștenirea rezultată a tulburării autozomale recesive din mutațiile oricăruia sau mai multora dintre cei cinci exoni ai genei care codifică enzima UGT1A1. În Crigler-Najjar tip I (CNS1), activitatea enzimei UGT1A1 este absentă, ducând la o creștere severă a nivelurilor bilirubinei neconjugate cuprinse între 20 și 45 mg/dL. În perioada neonatală, sugarii cu sindrom Crigler-Najjar de tip I dezvoltă de obicei encefalopatie bilirubinică (Kernicterus) cu convulsii, opistotono și mor cu boli neurologice severe în absența tratamentului. [9]

Persoanele cu Crigler-Najjar tip II (CNS2) au mai puțin de 10% din activitatea normală UGT1A1, rezultând niveluri de bilirubină de 5 până la 25 mg/dL. Kernicterul este rar în Crigler-Najjar tip II, dar pacienții cu niveluri crescute de bilirubină (mai mare de 15 mg/dL) au șanse mari de apariție. [12] [13] Kernicterul poate apărea sub stres și cu boli intercurente. De asemenea, terapia CNS2 cu fenobarbital poate reduce nivelul UCB cu 25%.

Istorie și fizică

Pacienții cu hiperbilirubinemie neconjugată pot prezenta icter sau alte semne, sau starea poate fi observată la pacientul asimptomatic prin constatarea unor niveluri ridicate de bilirubină în ser în timpul unei testări de sânge de rutină. Este implicat diagnosticul diferențial al hiperbilirubinemiei neconjugate, care necesită un istoric detaliat și examinarea fizică a pacienților pentru evaluare. Evaluarea istoricului clinic al pacientului include; vârsta la manifestarea bolii, origine etnică/rasă, tulburare ereditară, antecedente familiale de anemie sau icter, medicamente utilizate recent, antecedente dietetice și antecedente de boli hepatice.

Evaluare

Evaluarea inițială a pacientului care prezintă icter depinde dacă hiperbilirubinemia este rezultatul bilirubinei neconjugate sau conjugate. Un test de urină pozitiv pentru bilirubină indică hiperbilirubinemie conjugată. Bilirubina conjugată este solubilă în apă; prin urmare, poate fi excretat prin urină, dar nu neconjugat din cauza insolubilității în apă. În plus, testele de laborator de primă linie ar trebui să includă măsurarea nivelurilor serice de bilirubină totală cu fracționare (directă cu indirectă obținută prin scădere din total), urmată de aspartat transaminază serică (AST), transaminază alanică (ALT), fosfatază alcalină și γ-glutamil nivelurile de transpeptidază (GGT), hemograma completă (CBC) cu examinarea frotiului, un număr de reticulocite și un test direct Coombs, nivelurile de lactat dehidrogenază (LDH) și haptoglobină. [14] Icterul, cu aspect toxic, febră sau număr anormal de celule albe din sânge indică sepsis care necesită o evaluare promptă și un tratament adecvat. Nivelurile crescute de AST și ALT sunt markeri ai leziunilor/leziunilor hepatocitelor. Cu toate acestea, nivelurile crescute de fosfatază alcalină și γ-glutamiltransferază sugerează colestază.

O hemogramă completă este un test benefic pentru determinarea hemolizei, care se caracterizează prin prezența globulelor roșii deteriorate și a reticulocitelor crescute pe frotiu. La pacienți, când nivelurile serice totale de bilirubină depășesc 3,0 mg/dL, icterul devine evident clinic. Hiperbilirubinemia este neconjugată atunci când nivelul bilirubinei conjugate este mai mic de 15% din TB. În timp ce în hiperbilirubinemia conjugată, nivelul bilirubinei conjugate este ridicat și mai mult de 20% din totalul bilirubinei. În general, pacienții cu carotenemie prezintă, de asemenea, pielea galbenă, dar nu au nicio creștere a nivelului seric al bilirubinei. În timpul examinării fizice, carotenemia datorată aportului excesiv de caroten, de exemplu morcovi, piersici etc., se poate distinge de icter datorită absenței icterului scleral în carotenemie cu pigmentarea tălpilor și a palmelor și a altor zone. Tomografia axială computerizată (CT) și scanarea ultrasonografică sunt instrumente utile în diagnosticarea colestazei (intrahepatică și extrahepatică) de boală hepatocelulară în evaluarea unui pacient cu hiperbilirubinemie conjugată, care nu este punctul central al revizuirii.

Tratament/Management

Icter neonatal

În majoritatea cazurilor de icter neonatal ușor, nu este necesar niciun tratament și se rezolvă singur în câteva săptămâni. În cazurile de icter moderat sau sever (TB peste 15 mg/dl), fototerapia este o opțiune sigură. În timpul fototerapiei, pielea sugarului este expusă la lumină în spectrul albastru-verde într-un mod care transformă bilirubina într-un izomer solubil în apă și îi reduce toxicitatea prin creșterea eliminării atât în urină, cât și în scaun. Este esențial să se mențină o hidratare și o urină adecvate în timpul fototerapiei. [10] [15]

În unele cazuri, sugarii transportă anticorpi de la mamă care pot duce la descompunerea rapidă a globulelor roșii neonatale (datorită diferenței de tip sanguin), transfuzia intravenoasă a unei imunoglobuline (IVIG) care poate reduce nivelul de anticorpi poate fi alegerea tratamentului. În cazuri rare de icter neonatal sever, când alte tratamente nu funcționează, se poate efectua transfuzie de sânge. În această procedură, o cantitate mică de sânge al sugarului este retrasă în mod repetat și înlocuită cu sângele donatorului pentru a dilua nivelurile de bilirubină și anticorpi materni.

Sindromul Gilbert

Cea mai importantă parte pentru clinicieni în managementul și îngrijirea pacienților cu sindrom Gilbert (GS) este să recunoască faptul că este relativ benign cu un prognostic bun. Diagnosticul GS necesită teste normale ale funcției hepatice, niveluri ridicate de bilirubină și teste genetice pentru a confirma în continuare tulburarea. Datorită naturii benigne și intrinseci a acestui sindrom, utilizarea medicamentelor nu este justificată pentru tratamentul acestuia. Există un risc crescut de efecte secundare și toxicitate din utilizarea anumitor medicamente, cum ar fi acetaminofenul și irinotecanul, care sunt conjugate de ficat. [5] Fenobarbitalul a demonstrat că normalizează nivelurile de bilirubină.

Sindromul Crigler-Najjar de tip II

Pacienții cu sindromul Crigler-Najjar tip II răspund la terapia cu fenobarbital. Deoarece CNS2 este mai ușor, fenobarbitalul este eficient în reducerea concentrațiilor plasmatice de bilirubină la acești pacienți cu 25%. În unele cazuri, pacienții cu hiperbilirubinemie severă pot avea nevoie de fototerapie sau schimb de transfuzii. Cu toate acestea, adesea, pacienții afectați de sindromul de tip II pot să nu necesite terapie, dar pot avea nevoie de monitorizare de rutină. Scopul este menținerea TSB sub 15 mg/dL.

Sindromul Crigler-Najjar de tip I.

Spre deosebire de CNS2, pacienții cu CNS1 nu răspund la terapia cu fenobarbital din cauza absenței enzimei. Tratamentul rapid al kernicterului este necesar pentru a preveni sechele neurologice devastatoare. Tratamentul emergent pentru encefalopatia bilirubinică se bazează pe transfuzii repetate de schimb plasmatic urmate de fototerapie pe termen lung. Procesul de transfuzie cu schimb de plasmă elimină albumina saturată cu bilirubină și oferă proteine libere, care atrage bilirubina din țesuturi. Pentru a menține nivelurile de hiperbilirubinemie neconjugată sub pragul neurotoxic, pacienții cu sindrom Crigler-Najjar de tip I au nevoie în general de fototerapie timp de 10 până la 12 ore pe zi. Fototerapia ajută la transformarea bilirubinei în mai multe izoforme de bilirubină solubile în apă care pot fi excretate în urină. Eficacitatea fototerapiei este dependentă de doză și depinde de intensitatea luminii, de expunerea suprafeței corpului sau de oglinzile reflectante utilizate. Unele reacții adverse asociate cu fototerapia pe termen lung sunt restricționarea activității, întârzierea dezvoltării normale, diaree, creștere în greutate redusă și probleme de menținere a temperaturii corpului.

Fosfatul de calciu oral poate fi un adjuvant valoros pentru fototerapie în sindromul Crigler-Najjar de tip I. Tratamentul cu inhibitori ai hemoxigenazei (staniu-mezoporfirină) ajută la scăderea nivelului de bilirubină plasmatică, dar nu este recomandat pe termen lung datorită efectelor secundare ale acestora. [16]

Plasmafereza este de asemenea utilizată pentru a reduce rapid nivelurile de bilirubină din sânge. În această procedură, substanțele nedorite (toxine și componente plasmatice) sunt eliminate din sânge, iar plasma este înlocuită cu altă plasmă umană înainte de a transfuza sângele înapoi în pacient.

La pacienții cu sindrom Crigler-Najjar de tip I, transplantul de ficat ortotopic poate fi considerat o formă definită de terapie și trebuie efectuat înainte de apariția afectării neurologice. [17] Terapia genică este o altă abordare pentru tratamentul SNC1. Îmbunătățirea semnificativă care duce la vindecarea pe tot parcursul vieții a bolii poate fi realizată clinic prin terapia genică prin înlocuirea unei gene defecte cu una normală. [18] În prezent, transferul de gene care poate reduce nivelurile de bilirubină timp de câțiva ani prin înlocuirea parțială a genei care controlează activitatea bilirubinei glucuronosiltransferazei la pacienți este luat în considerare pentru tratamentul în SNC1. Monitorizarea pe termen lung este importantă pentru pacienții cu risc de creștere bruscă a nivelului seric al bilirubinei.

Medicamente utilizate

Pacienții cu sindrom Crigler-Najjar de tip II nu necesită niciun tratament și pot fi tratați cu fenobarbital. De asemenea, pentru sindromul Gilbert nu este necesară nicio terapie medicală, iar fenobarbitalul s-a dovedit efectiv că scade producția de bilirubină. Medicamentele obișnuite utilizate pentru tratamentul pacienților cu sindrom Crigler-Najjar de tip I sunt fenobarbital, calciu (perfuzii), acid ursodeoxicolic, metaloporfirine, clorpromazină, colestiramină.

Fenobarbitalul crește atât conjugarea, cât și excreția bilirubinei prin stimularea genei pentru enzima UGT1A1 care induce producția de bilirubină conjugată și, prin urmare, reduce nivelul bilirubinei serice cu 25%.

Metaloporfirinele precum staniu-mezoporfirina (SnMp) inhibă activitatea enzimei hem oxigenazei, care este o etapă care limitează rata producției de bilirubină din metabolismul hemului. Calciul (perfuzii) precum fosfatul de calciu se leagă de bilirubină în intestin și crește excreția fecală a bilirubinei.

Diagnostic diferentiat

Hiperbilirubinemia neconjugată poate fi cauzată de dereglarea metabolismului bilirubinei, care include producția de bilirubină, absorbția hepatocitelor și conjugarea. Clinicianul trebuie să distingă hiperbilirubinemia neconjugată de alte afecțiuni cu manifestări clinice similare. Anemiile hemolitice și resorbția hematomului cresc semnificativ nivelul bilirubinei neconjugate. Anemiile hemolitice pot duce la o creștere ușoară a nivelurilor de bilirubină cu sau fără simptome clinice. Tulburările hemolitice, cum ar fi deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD), anemia falciformă, talasemia și tulburarea autoimună ar trebui să fie luate în considerare în timpul diagnosticului. [19]

Tulburările moștenite ale enzimei glucuronosiltransferază (UGT1A1), cum ar fi sindromul Gilbert și sindroamele Crigler-Najjar (CNS1 și CNS2), pot împiedica conjugarea completă a bilirubinei și, prin urmare, determină grade diferite de hiperbilirubinemie neconjugată, în funcție de inhibarea enzimei cu fiecare boală. În plus față de tulburările moștenite, alte afecțiuni precum șunturi portosistemice, insuficiență cardiacă congestivă, leziuni hepatice, diseritropoieză și hipertiroidism pot contribui, de asemenea, la deteriorarea conjugării bilirubinei și ar trebui să merite luate în considerare în timpul diagnosticului. Considerații suplimentare în diagnosticul hiperbilirubinemiei neconjugate includ efectele secundare ale medicamentului (rifampicină, probenecid sau alte antibiotice), afecțiunile hepatice cronice, tirotoxicoza, infecțiile și icterul fiziologic neonatal rezultă din capacitatea conjugativă imatură a enzimei UGT1A1. [20] [21] [22]

Prognoză

Complicații

Hiperbilirubinemia extremă (TB de 25 până la 30 mg/dl) poate provoca encefalopatie bilirubinică, Kernicterus, care se caracterizează de obicei prin depunerea bilirubinei neconjugate (pata galbenă) în celulele creierului. Necroza/afectarea neuronală apare în ganglionii bazali, hipocamp, nuclei hipotalamici ca precipitat bilirubină-fosfatidilcolină, diencefal, midbrain, control neuro-umoral și electrolitic, nuclei trunchiului cerebral pentru funcția oculomotorie și auditivă și în cerebel. Manifestările clinice includ paralizie cerebrală, surditate, convulsii etc.

Descurajarea și educația pacientului

Pacienții și familiile lor ar trebui să primească educație cu privire la icter și consecințele acestuia. Pacienții trebuie să înțeleagă rolul hiperbilirubinemiei neconjugate în manifestarea icterului și severitatea acestuia. Pacienții au nevoie de sfaturi privind aspectul fizic sau simptomele icterului. În cazul icterului neonatal, părinții vor trebui să știe despre cauza icterului fiziologic sau non-fiziologic și despre opțiunile de tratament disponibile pentru acesta. Pacienții cu orice modificare a comportamentului mental sau neuronal trebuie să se consulte imediat cu un medic. Viitorii părinți cu antecedente familiale de sindroame Crigler-Najjar moștenite ar trebui să solicite consiliere genetică.

Îmbunătățirea rezultatelor echipei de asistență medicală

Tratamentul hiperbilirubinemiei neconjugate necesită muncă de echipă interprofesională, deoarece poate rezulta din tulburări sau boli multiple. Deoarece este implicat diagnosticul diferențial al hiperbilirubinemiei neconjugate, aceasta necesită o bună coordonare între medicii de îngrijire primară, gastroenterologi, hematologi, un pediatru și alți specialiști. Istoricul detaliat al medicamentelor pentru pacienți care cauzează disfuncții hepatice este esențial pentru tratament. Rezultatul majorității pacienților cu hiperbilirubinemie neconjugată este excelent atunci când primesc tratamentul în conformitate cu liniile directoare acceptate, cu excepția sindroamelor Crigler Najjar, în special de tip 1, care prezintă un risc ridicat de a pune în pericol viața kernicterului care necesită monitorizare și tratament pe tot parcursul vieții.