Amoniu de urină, acidoză metabolică și progresia bolii renale cronice

Dr. Negiin Pourafshar

Departamentul de Medicină

Universitatea din Virginia

Charlottesville, VA 22908 (SUA)

Dr. Manoocher Soleimani

Departamentul de Medicină

Universitatea din Cincinnati

Cincinnati, OH 45267 (SUA)

Articole similare pentru „”

Facebook
Stare de nervozitate
LinkedIn
E-mail

Abstract

Introducere

Generarea și excreția de amoniu

Amoniacul (NH3) este generat în principal din metabolismul glutaminei în rinichi prin procesul de amoniageneză. Glutamina este sintetizată în ficat și transportată prin circulație către tubul proximal renal, unde este preluată de transportori specifici [15]. Glutamina este principalul precursor al amoniacului produs în timpul acidozei [16-18]. Datele sugerează că adaptarea la acidoză metabolică este susținută de inducerea enzimelor multiple și a diferitelor sisteme de transport, cum ar fi glutaminaza și fosfoenolpiruvatul carboxicinaza [19].

Ulterior, glutamina este metabolizată prin glutaminază dependentă de fosfat mitocondrial și glutamat dehidrogenază în α-cetoglutarat. Efectul net al acestor procese este generarea de NH3 și HCO3 -. NH3 este fie secretat în lumenul tubului proximal, unde se combină cu H + (secretat prin H + -ATPase), fie este transportat prin schimbătorul Na +/H + (NHE-3), care poate funcționa ca un Na +/Schimbător NH4 + [20]. În condiții normale acid-bazice, extracția de azot din glutamină de către rinichi este mai mare decât cantitatea de amoniac produsă, indicând astfel că azotul furnizat prin extracția de glutamină este mai mult decât suficient pentru a explica producția de amoniac [17].

Fig. 1.

Diagrame schematice care descriu generarea și excreția de amoniu în rinichi. A ilustrează generarea de NH4 + și HCO3 - în tubul proximal renal și b prezintă secreția de NH4 + în lumenul tubului proximal și absorbția și secreția ulterioară a acestuia în membrul ascendent gros și, respectiv, canalul colector medular.

Acidoza metabolică și CKD

Acidoza metabolică cronică la pacienții cu BCR este asociată cu multiple rezultate adverse, inclusiv resorbția osoasă și osteopenia [9, 28], catabolism proteic muscular crescut [6, 29], agravarea hiperparatiroidismului secundar [30], tulburări endocrine, cum ar fi rezistența la creștere hormon și insulină, hipertrigliceridemie [6, 29], hipotensiune arterială și simptome constituționale precum stare generală de rău și slăbiciune [5, 6]. Mai mult, studiile observaționale la pacienții cu BCR nedializată dependentă [31] și boală renală în stadiul final (ESRD) [32] au descris o asociere semnificativă a acidozei metabolice cu o mortalitate mai mare. Studiile observaționale efectuate la pacienții cu BCR nedializată au constatat că concentrațiile serice mai scăzute de bicarbonat, producția netă mai mare de acid endogen, încărcarea ridicată de acid din dietă și incapacitatea de a excreta acid sunt toate asociate cu un risc mai mare de pierdere progresivă a funcției renale [33, 34 ].

Prevalența exactă a acidozei metabolice la pacienții cu BCR rămâne necunoscută. Analiza celui de-al treilea sondaj anual de examinare a sănătății și nutriției (NHANES III; 1988-1994) a relevat o scădere detectabilă a concentrației plasmatice de bicarbonat, cu GFR mai mică de 20 ml/min [35, 36]. Studiile anterioare au sugerat că aproximativ 300.000-400.000 de indivizi din Statele Unite ar putea avea acidoză metabolică asociată cu CKD [36]. Într-o analiză separată a bazei de date NHANES, Eustace și colab. [10] a estimat că 30000 de subiecți au concentrații plasmatice de bicarbonat mai mici de 22 mEq/L. O analiză a articolelor publicate cu parametrii acid-bazici raportați la indivizi aparent sănătoși la diferite grupe de vârstă [37] a arătat că progresia acidozei metabolice a însoțit o scădere a funcției renale [38]. Prevalența precisă a acidozei metabolice instigată exclusiv de CKD rămâne speculativă.

Este bine cunoscut rolul osului ca sursă de tampon, care contribuie atât la homeostazia sistemică a pH-ului, cât și la apărarea împotriva tulburărilor acido-bazice [39]. Scheletul unui adult de dimensiuni medii conține aproximativ 50.000 mEq de săruri de calciu, predominant sub formă de fosfat de calciu și într-o măsură mai mică carbonat de calciu. Datorită proprietăților sale alcaline, fosfatul de calciu osos este mobilizat pentru a furniza un sistem tampon de fosfat pentru rectificarea acidozei sistemice din CKD sau pentru neutralizarea efectelor de formare acidă ale dietelor. În timp, acest lucru poate duce la demineralizare osoasă, osteomalacie și slăbiciune scheletică.

O pierdere zilnică mică, dar semnificativă de calciu osos apare la persoanele cu BCR în perioadele de acidoză stabilă, care revine la valorile normale atunci când acidoză este corectată [40]. Mai multe studii au confirmat pierderea carbonatului de calciu din schelet, rezultând un echilibru negativ al calciului în timpul acidozei metabolice la mamifere [41, 42]. Per total, aceste modificări au fost proporționale cu durata uremiei și probabil cu durata acidozei [43].

Acidoza metabolică la persoanele cu insuficiență renală este probabil asociată cu exacerbarea hiperparatiroidismului secundar prin scăderea sensibilității secreției de PTH ca răspuns la calciu ionizat crescut [30]. Aceste date sugerează că acidoză metabolică poate duce la înrăutățirea hiperparatiroidismului secundar, deoarece corectarea acidozei metabolice îmbunătățește mineralizarea osoasă și histologia la pacienții cu hemodializă de întreținere [30]. Studiile publicate sugerează efecte variabile ale acidozei metabolice asupra glandei paratiroide [44], nivelurile PTH rămânând neschimbate la pacienții cu ESRD tratați cu un bicarbonat de dializat ridicat, dar cresc semnificativ la pacienții cu acidoză metabolică persistentă pe bicarbonat de dializat standard [45]. În plus, combinația de acidoză metabolică și niveluri crescute de PTH serice, așa cum a fost detectată la pacienții cu BCR, poate duce la un eflux mai mare de calciu din oase comparativ cu acidoză metabolică sau hiperparatiroidism singur [46].

Acidoza metabolică favorizează o creștere adaptativă a amoniului excretat pe nefron, care este asociată cu activarea sistemului complementului, a sistemului renină-angiotensină și cu o producție renală crescută de endotelină-1, toate acestea putând produce inflamație tubulointerstițială și leziuni cronice rinichiul [47]. Activarea sistemului renină-angiotensină, deși este importantă pentru acidificarea urinară sporită, poate avea efecte secundare nocive, inclusiv proteinurie [48], leziuni renale și CKD progresivă [48]. Având în vedere consecințele mai sus menționate ale acidozei metabolice, următoarea discuție se va concentra pe evaluarea și tratamentul acidozei metabolice în BCR.

Efectul alterării NH4 + excreției asupra echilibrului sistemic acid-bază

Un articol publicat recent în Jurnalul Societății Americane de Nefrologie a examinat relația excreției de urină amoniu (uNH4 +) în BCR cu rezultatele clinice [49]. Autorii au evaluat datele de la participanții la studiul afro-american despre studiul bolilor renale și al hipertensiunii arteriale [50]. Ei raportează o asociere pozitivă între uNH4 + zilnic mai mic și un risc mai mare de deces sau progresie la ESRD la pacienții afro-americani cu BCR hipertensivă, independent de datele demografice, severitatea CKD sau amploarea proteinuriei. În analiza lor, autorii concluzionează că relația dintre uNH4 + scăzut și progresia CKD a fost independentă de bicarbonatul seric (tCO2) și de statutul acid-bazic. Mai exact, la indivizii fără acidoză, uNH4 + excreție + excreție ≥20 mEq/zi. În cele din urmă, au arătat că indivizii cu excreție scăzută de uNH4 + au avut o incidență crescută a acidozei metabolice la 1 an, așa cum este definită de concentrația serică de bicarbonat de + excreție prezintă un prognostic slab la persoanele cu BCR în ceea ce privește dezvoltarea acidozei metabolice și rezultatul clinic pe termen lung.

În general, datele sunt prezentate rațional, iar principalele concluzii ale manuscrisului sunt valabile. Credem că există mai multe puncte care trebuie luate în considerare la interpretarea datelor cu privire la cauza modificării uNH4 + în CKD și rolul acesteia în rezultatele CKD.

În primul rând, studiul este limitat la afro-americani cu BCR hipertensivă și nu reprezintă pe deplin toți pacienții cu BCR, prin urmare ar fi necesare investigații suplimentare pentru a elabora impactul excreției urinare de amoniu asupra progresiei CKD în funcție de sex și rasă și alte variabile, cum ar fi tensiunea arterială.

În al doilea rând, o parte semnificativă a persoanelor din studiu (~ 40%) au primit fie un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ACEI), fie un blocant al receptorilor de angiotensină (ARB), care poate complica interpretarea datelor. Studiile anterioare au arătat că angiotensina II stimulează producția și transportul de amoniac de către tubul proximal [51-53]. În timp ce proporția persoanelor care au primit ACEI sau ARB a fost comparabilă în toate cele 3 grupuri cu rate modificate de excreție de amoniu (~ 40%), există posibilitatea ca cei cu cea mai mică excreție uNH4 + să fie fie la doze mai mari, fie au fost cei mai sensibili la efect de ACEI sau ARB pentru controlul tensiunii arteriale și, prin urmare, ar fi putut fi afectat cel mai mult în ceea ce privește uNH4 + .

Alte două variabile, sexul și cantitatea de aport de proteine, ar fi putut afecta uNH4 +, deși în direcția opusă. Grupul cu excreție uNH4 + ≥20 mEq/zi a avut cel mai mare aport zilnic de proteine și a fost predominant bărbați; ambele variabile sunt asociate cu creșterea excreției uNH4 +. În timp ce autorii indică faptul că corelația uNH4 + scăzut cu acidoză incidentă este independentă de sex și cantitatea de consum de proteine, trebuie remarcat faptul că aportul mai mare de proteine este asociat cu creșterea cantității de urină datorită producției sporite de NH4 + și a reglării descendente a AQP2 [54-56]. Nu ni s-a furnizat osmolalitatea urinei sau pH-ul urinei în cele 3 categorii diferite de uNH4 +. Grupul cu uNH4 + scăzut a avut urină mai concentrată și/sau urină mai acidă? Sau pH-ul urinei a fost mai alcalin în grupul cu cel mai mic uNH4 +? Mai mult, nu sunt furnizate date privind excreția calciului seric sau a urinei de calciu, care este crescută datorită creșterii fluctuației osoase la indivizii cu o dietă bogată în proteine și poate juca un rol în antagonizarea acțiunii AQP-2, ENaC și/sau H + - ATPaza.

Este nedumeritor faptul că, în timp ce generarea de acidoză metabolică în studiul actual este asociată cu un aport scăzut de proteine (în concordanță cu generarea redusă de NH4 + în intestin și cu scăderea uNH4 +), persoanele care au urmat o dietă scăzută de proteine din studiile anterioare au arătat o rezistență remarcabilă. la dezvoltarea acidozei. Această problemă ridică o întrebare mai fundamentală: selectăm un subgrup de pacienți care prezintă o scădere mai progresivă a funcției renale datorită unor factori precum fibroza interstițială crescută etc., care pot interfera, de asemenea, cu sinteza și excreția NH4 +? Cu alte cuvinte, uNH4 + scăzut în studiul actual [2] reflectă pur și simplu o boală renală subiacentă mai agresivă?

În cele din urmă, validitatea NEAP ca marker al producției nete de acid endogen la persoanele cu BCR ar trebui reevaluată. Studiile originale privind NEAP au fost efectuate pe persoane cu funcție renală normală. Așa cum s-a descris, concentrația de glutamină din sânge, care este sintetizată în ficat și concurează cu ureea pentru utilizarea NH4 +/NH3, se modifică în timpul acidozei (și poate fi în CKD). Sunt necesare studii suplimentare care examinează măsurarea NEAP la persoanele cu disfuncție renală avansată.

Concluzie

Acidoza metabolică este asociată cu multiple rezultate nedorite în CKD, inclusiv progresia accelerată către ESRD. Evaluarea excreției de urină și amoniu poate furniza valori predictive importante în evaluarea și gestionarea acidozei metabolice. Majoritatea studiilor care corelează excreția urinară scăzută de NH4 + cu dezvoltarea și/sau severitatea acidozei metabolice sunt la subiecți cu funcție renală normală sau cu disfuncție renală ușoară, cum ar fi acidoză tubulară renală. Există puține studii care examinează asocierea excreției urinare scăzute de NH4 + cu acidoză metabolică în CKD. Un studiu publicat recent a sugerat o relație semnificativă cu uNH4 + zilnic mai redus și un risc mai mare de deces sau progresie la ESRD la pacienții afro-americani cu CKD hipertensivă [32]. Suntem de acord cu premisa acestui studiu că tratamentul preventiv al pacienților cu BCR și uNH4 + redus cu terapie alcalină poate permite efecte benefice de protecție pe termen lung împotriva progresiei către ESRD. Sugerăm ca laboratoarele de chimie și spitalele din toată țara să ia în considerare stabilirea de teste pentru a măsura direct uNH4 +, mai degrabă decât să se bazeze pe estimarea medicilor de excreție de urină NH4 + pe baza decalajului anionului urinar sau a calculului decalajului osmolal.

Declarație de divulgare

Autorii nu au conflicte de interese de declarat.